6月11日，日本第一三共株式会社宣布其溶瘤病*产品G47?被日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于治疗恶性胶质细胞瘤。时隔6年，G47?成为继美国安进公司溶瘤病*产品T-VEC之后，获批的第二个溶瘤单纯疱疹病*产品，也是全球首款获批治疗恶性胶质细胞瘤的溶瘤病*产品。
升级版G
G47?的前世今生
HSV-1G由RobertMartuza博士团队研制，它删除了ICP34.5。G47?是第一三共与日本东京大学医学科学研究所的TomokiTodo博士在G敲除ICP34.5的基础上，删除了ICP47之后得到的新一代HSV-1溶瘤病*产品。
TomokiTodo博士对G和G47Δ两款产品进行了比较。结果显示，HSV1病*下调MHC-I的表达，而缺失了ICP47的G47Δ株对MHC-I的表达无明显影响。证明ICP47缺失后，可阻止HSV1下调MHC-I的表达，在促进肿瘤抗原递呈和抗肿瘤免疫方面发挥了重要作用。在U87MG人神经胶质瘤和Neuro2a鼠神经母细胞瘤的小鼠植瘤模型中，分别给予G和G47Δ治疗，G47Δ疗效明显优于G[1]。
临床前研究中，G47Δ几乎在所有的癌症类型和实验模型中都表现出了抗肿瘤功效。基于临床前研究的有效性和安全性，G47Δ在日本开展了多个临床试验，在一项针对恶性、复发性神经胶质母细胞瘤的临床试验中，13例患者中有12例患者在治疗后的生存期长达1年以上，1年生存率为92.3%，到达了主要终点，较标准治疗15%的1年生存率显著提高。临床研究进一步证明ICP47的缺失增强了病*的复制能力和免疫系统抗肿瘤免疫反应[2]。
他山之石，足以攻玉
T-VEC原研团队夯实研发基础
早在年，英国BioVex研究团队就在《GeneTherapy》发表文章，证明HSV1删除ICP47后明显增强了BALB/c鼠体内抑瘤效果[3]。进入临床III期研究，因为疗效显著，被美国安进公司收购，年被FDA批准，成为首个上市的溶瘤疱疹病*药物T-VEC。年，JournalforImmunoTherapyofCancer发表的综述《Clinicallandscapeofoncolyticvirusresearchin》分析了年至年溶瘤病*公开的97项独立临床试验。该篇综述发现，单纯疱疹病*的临床反应要优于腺病*、呼肠孤病*、牛痘病*等其他溶瘤病*。又一款溶瘤单纯疱疹病*获批，无疑振奋了整个溶瘤病*研究领域，更让单纯疱疹病*光彩夺目。
百舸争流，奋楫者先
两款在研溶瘤单纯疱疹病*临床数据惊艳
目前获批上市的T-VEC和G47Δ均以单纯疱疹病*为载体，并敲除了ICP34.5和ICP47，而另外两款在研的溶瘤单纯疱疹病*也公布了积极的临床数据：
Replimune公司RP1
美国Replimune公司联合创始人兼CEORobertCoffin此前是英国BioVex创始人，T-VEC正是安进公司收购BioVex的产品。Replimune建立了专有溶瘤病*技术平台Immulytic?，开发了RP1、RP2、RP3三款候选产品，其病*的改造敲除了ICP34.5和ICP47。年10月，Replimune公司在SITC年会公布了RP1单药或/和nivolumab联用治疗皮肤癌的临床试验数据：在包括对PD-1耐药的皮肤癌患者和鳞状细胞癌（CSCC）患者中，RP1和nivolumab联合疗法显示出积极的抗肿瘤活性；在CSCC患者中（N=11），客观缓解率（ORR）为72.7％（8/11），完全缓解率（CR）为45.5％（5/11）[4]。
滨会生物OH2
年4月，发表在JournalforImmunoTherapyofCancer的文章公布了滨会生物OH2注射液应用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的临床试验结果[5]。滨会生物搭建了新型oHSV2溶瘤病*平台，开发的系列oHSV2溶瘤病*均敲除了ICP34.5和ICP47基因。首款溶瘤病*OH2注射液年获得NMPA批准开展临床研究，先后针对黑色素瘤、多种实体瘤（结直肠癌、食管癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌等）适应症，采取单药、联合免疫检查点抑制剂（ICI）给药，开展多中心、多队列的临床试验，在越来越多的肿瘤患者身上看到积极疗效。尤其是结直肠癌适应症，单药队列的可评估病例（17例）客观缓解率（ORR)达到12.5%，是目前结直肠癌三线治疗首推药物呋喹替尼（ORR为4.7%）的2.6倍。
单纯疱疹病*同时具有基因组容量大的特点，免疫调节分子（如：hGM-CSF、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12等）和单克隆抗体（如PD-1/PD-L1单抗）已被广泛应用于溶瘤单纯疱疹病*，用这些外源基因“武装”病*可以进一步增强病*感染和裂解肿瘤细胞的疗效，但如何使外源治疗基因在肿瘤细胞中高表达，仍取决于病*在肿瘤内复制的能力。同时敲除ICP34.5和ICP47的单纯疱疹病*，在肿瘤组织中特异复制增殖的特性更加明显，成为了更加理想的平台。相信将有更多的外源基因装载到这个平台，发挥不同的作用，去开启溶瘤世界一扇扇新的大门。
参考资料
[1]OncolyticherpessimplexvirusvectorwithenhancedMHCclassIpresentationandtumorcellkilling.ProcNatlAcadSciUSA.May22;98(11):-.doi:10./pnas..
[2]依靠II期单臂试验IIT数据，第一三共申请溶瘤病*药物在日上市｜第一现场.研发客
[3]ICP34.5deletedherpessimplexviruswithenhancedoncolytic,immunestimulating,andanti-tumourproperties.GeneTher.Feb;10(4):-.doi:10./sj.gt..
[4]ReplimunePosterPresentationofRP1UpdateintheSkinCancerCohortsattheSocietyforImmunotherapyofCancer(SITC)AnnualMeeting
[5]IntratumoralOH2,anoncolyticherpessimplexvirus2,inpatientswithadvancedsolidtumors:amulti-center,phase1/2clinicaltrial.JImmunotherCancer.Apr;9(4):e.doi:10./jitc--.
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