随着生命科研技术的提高，肿瘤癌症治疗出现了不少新型热门疗法，除了单/双抗、ADC（抗体偶联药物）、PD-1/L1之外，细胞疗法、外泌体、溶瘤病*等也都成为了该领域的治疗手段。其中，溶瘤病*（Oncolyticviruses,OVs）因其能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞，受到越来越多科研和产业的重视。
溶瘤病*发展史
OVs是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病*。根据其是否进行过基因改造，主要可以分为两类：一类是野生型病*株和天然的弱*病*株，比如呼肠孤病*，新城疫病*等；另一类是经过基因改造只能在肿瘤细胞内进行增殖的病*，主要有腺病*、单纯疱疹病*、牛痘病*以及麻疹病*等。
实际上，OVs的发现已经有百年历史，大致可分为3个阶段：野生病*株发现应用阶段（-年）、基因改造病*株研发阶段（-年）和基因插入及联合治疗增效阶段（21世纪）。
20世纪早期，不断存在病*感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究人员的好奇，随后便诞生了溶瘤病*的概念及相关研究。
20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病*感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床主要都是采用天然弱病*株（水痘病*、麻疹病*等），这类*株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症，研究人员难以有效控制病*病原性。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得溶瘤治疗被忽视，研究跌入低估。
20世纪晚期，随着病*学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病*基因进行改造，这大大提高了溶瘤病*在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后，溶瘤病*就开启了肿瘤治疗的新纪元。
进入21世纪，截至目前全球已有至少三款溶瘤病*疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病*）、安柯瑞（重组人5型腺病*）、T-Vec（单纯疱疹病*）。
溶瘤病*常用种类
目前，临床上常用的溶瘤病*种类包括DNA病*和RNA病*。DNA病*以腺病*、单纯疱疹病*以及牛痘病*等为代表，RNA病*以呼肠弧病*、麻疹病*和弹状病*等为代表。
来源：浙商证券其中，以腺病*、疱疹病*、牛痘病*以及麻疹病*等最为常用。
溶瘤病*的作用机制
溶瘤病*（OVs），“溶瘤”顾名思义就是将肿瘤“溶解”（也就是杀死），主要通过感染并选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。
溶瘤病*进入细胞的机制
当前临床中的许多溶瘤病*对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然嗜性，这成为溶瘤病*进入肿瘤细胞的有利途径。
溶瘤病*进入肿瘤细胞的机制例如，单纯疱疹病*1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病*进入介质，又被称为TNFRSF14）进行细胞进入，这些表面受体在某些癌细胞中过度表达，包括淋巴瘤、黑素瘤等各种癌症。麻疹病*可以利用表面受体CD46进入细胞；CD46通常通过失活免疫系统的补体途径来防止细胞消除，并经常在癌细胞中过度表达。柯萨奇病*可以通过细胞间粘附分子1（ICAM-1；也称为CD54）和衰变促进因子（DAF；也称为CD55）进入细胞，此类受体在多种多发性骨髓瘤，黑色素瘤和乳腺癌等癌症中可能过表达。
同样的，其他类型的溶瘤病*也可以通过特异性结合在肿瘤细胞中高表达的表面受体进入肿瘤细胞。另外，利用基因工程改造技术对溶瘤病*进行修饰，也可以使其靶向性的进入肿瘤细胞。
溶瘤病*对肿瘤细胞的杀伤机制
（1）直接裂解肿瘤细胞：病*在肿瘤细胞中大量复制并裂解细胞，当肿瘤细胞在病*的感染下破裂死亡时，释放的病*颗粒进一步感染周围的肿瘤细胞。
（2）原位疫苗和远端效应：肿瘤细胞的裂解导致肿瘤相关抗原(tumor-asso-ciatedantigen，TAA)的大量释放，进而召募更多树突状细胞(DC)等免疫细胞浸润到肿瘤局部，激活抗肿瘤免疫应答，起到“原位疫苗”的作用。溶瘤病*还可以通过交叉提呈作用，利用“原位疫苗”促使远端未受感染的转移灶消退，产生“远端效应”。
（3）诱导固有免疫：细胞内或表面存在受体(如Toll样受体)，可以识别病*的核酸或蛋白，诱导细胞因子的表达，表达的细胞因子与其他细胞上的受体结合，导致抗病*基因的表达和免疫细胞的招募。
（4）激发适应性免疫应答：病*裂解肿瘤细胞后，释放的肿瘤特异性抗原被DC提呈，DC细胞招募并活化CD8+、CD4+T细胞，进而诱导抗原特异性T细胞杀伤。
（5）破坏肿瘤血管系统：肿瘤的生长依赖肿瘤血管系统提供营养物质，因此，如果能破坏肿瘤血管系统，就能够有效地抑制肿瘤的生长。相比于其他治疗方法，溶瘤病*破坏肿瘤血管的特点使其在肿瘤治疗方面具有明显的优势。研究表明，水泡性口炎溶瘤病*（VesicularStomatitisVirus，VSV）通过静脉给药的方式可以在体内直接感染并破坏肿瘤血管，而对正常血管没有影响。
（6）改善抑制性微环境：肿瘤在免疫系统的压力下，逐渐形成了高度复杂的肿瘤微环境，其中含有大量的免疫抑制性细胞如免疫调节T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSC)、免疫抑制性细胞因子如IL-10、免疫抑制性分子如PD-L1等，这些因素可以维持肿瘤抑制性的微环境促进肿瘤生长、帮助肿瘤逃逸。溶瘤病*不仅可以打破肿瘤微环境的现有解剖结构，还能打破肿瘤抑制性的肿瘤微环境，为其他免疫疗法创造良好的微环境条件。表达特定细胞因子的溶瘤病*，不仅可以达到裂解肿瘤细胞的目的，且可以提高抗肿瘤免疫，具有双重疗效。
溶瘤病*诱导的局部和全身性抗肿瘤免疫力
其中，诱导全身性抗肿瘤免疫似乎是溶瘤病*消灭肿瘤的关键因素。溶瘤病*将肿瘤细胞裂解后，释放出了与肿瘤细胞相关的抗原以及其他与细胞危险相关的分子信号（比如PAMPS、DAMPS等），这些抗原以及分子信号可用于促进机体的适应性免疫反应，还可以介导产生上面提到的“远端效应”，从而使机体进行一系列抗肿瘤免疫反应。
小结
基于溶瘤病*的以上作用机制，研究发现，溶瘤病*的联合疗法效果在某些情况下远高于单独给药。下篇，文章将对溶瘤病*的给药途径、联合疗法以及国内研发现状等进行介绍。
参考文献：
1.Kaufman,H.L.,Maciorowski,D.Advancingoncolyticvirustherapybyunderstandingthebiology.NatRevClinOncol().